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Cat T细胞治疗工具-BPS Bioscience

发布时间：2023-02-27 20:47 点击次数：

概述
CAR-T是基于免疫疗法、基因疗法和细胞疗法的交叉产物。尽管许多成功的免疫疗法都基于检查点抑制剂，但CAR-T免疫疗法更进一步，它利用基因工程技术改造患者的T细胞来增强对特定癌症抗原的免疫反应。

CAR-T是一种很有前途的肿瘤治疗方法，尤其是对那些对其他治疗方法反应不佳的严重癌症。在CAR-T的临床试验中观察到高达94%的巨大缓解率，并且已有两种CAR-T疗法获得FDA批准（来自诺华和吉利德公司）。这些患者的健康状况显著改善，导致了超过240项CAR-T临床试验的进行。随着研究人员更好地了解这些疗法在患者身上的作用，CAR-T和过继性细胞转移疗法的进展预计将继续加速。
                                              
图 1：CAR-T 细胞是通过从患者体内获取 T 细胞并对其进行基因工程改造而获得的。

CAR代表的是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），它是一种合成受体，用于识别特定的肿瘤抗原。该CAR受体被克隆并表达在从患者身上取出的T细胞中。这些细胞被测试以确保它们表达CAR，并且将产生的CAR-T细胞输回患者体内，直接靶向表达抗原的肿瘤细胞。前期，FDA批准的两种CAR-T疗法都以CD19作为靶点。
 

CAR-T 和细胞毒性
                             

 图2：带有单克隆抗体的单链可变片段（scFV）的CAR T 细胞。
CAR-T 的设计旨在将单克隆抗体的单链可变片段 (scFV) 与细胞内信号结构域结合，例如 T 细胞受体 CD3ζ 链。当 CAR 与靶细胞结合时，它可以介导 T 细胞活化、细胞因子释放和细胞毒性，从而杀死癌细胞。CAR 的设计使 T 细胞无需 MHC/TCR 步骤即可被激活。除了将 T 细胞引导至癌症抗原，CAR-T 还可以激活 T 细胞自身以杀死它。这使 CAR-T 疗法成为一种具有潜在优势的治疗癌症的方法，因为它可以同时识别和攻击多个癌细胞表位，并在治疗过程中快速响应癌症抗原表位变异。

然而，CAR-T 细胞治疗可能会引发严重的副作用，包括死亡。最严重的情况是由不受控制的细胞因子释放引起的，即所谓的细胞因子释放综合征。因此，许多第二代 CAR-T 细胞的研究都是为了尽量减少这些潜在的副作用。例如，通过添加第二个信号域（例如与 T 细胞克隆扩增相关的 CD28）或与更长的循环持续时间相关的 4-1BB (CD137) 来进行额外的调节，以达到更好的安全性和疗效。

 

信号转导区

图3：第一、第二、第三代信号转导区

第三代CAR-T的改进包括信号转导区，例如CD27 、 CD28 、 ICOS和OX40 ，它们可以提高CAR-T细胞的靶向性。这些额外的信号域很多都来自于重要的检查点抑制剂通路。目前一些临床试验正在研究将CAR-T与化疗或免疫疗法中的检查点抑制剂进行联合疗法。此外，由于CAR-T疗法不依赖于MHC，其他研究人员正在开发来自健康供体的“现成”CAR-T，这些CAR-T可用于任何患有表达CAR-T所识别的特定癌症抗原的患者。

对于 CAR-T 细胞的生产至关重要的是，BPS Bioscience已经创建了多种表达重要癌症抗原的细胞系，使得研究人员能够证明他们的 CAR-T 细胞对特定的目标具有特异性。除了CD19 ，还有表达BCMA 、 CD47 、 ERBB2 、 CD20 、 PD-L1 、 CD22 、 ROR1 、 CD37 、 SLAMF7和CD38 的细胞系。
  肿瘤抗原靶标

图4：肿瘤细胞表达的抗原

肿瘤细胞表达多种类型的抗原，包括特肿瘤细胞特有的肿瘤特异性抗原（TSA）和更广泛存在的肿瘤相关抗原（TAA）。这些抗原的表达水平随着时间和肿瘤进展的不同而发生显着变化，具体取决于肿瘤类型和阶段。

某些肿瘤抗原的水平可以用于监测治疗效果和预测患者预后。TAA通常只在某些细胞类型或发育状态期间表达。许多肿瘤细胞也表达与正常细胞生长、增殖和分化有关的蛋白质的突变形式，这些蛋白质的存在使得癌细胞可以快速繁殖和转移。
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图 5：BCMA CHO 细胞系的FACS分析结果
BPS Bioscience已经开发出了多种稳定的重组细胞系，这些细胞系以不同的表达水平（高、中或低表达）表达肿瘤抗原。这些细胞系非常适合监测不同CAR-T在检测不同水平表达的靶抗原时的有效性。上图的FACS数据分析显示了表达 BCMA 的细胞系与对照细胞系之间BCMA的表达差异。

BPS Bioscience 同时提供多种能被 CAR-T 细胞所识别的生物素标抗原，如BCMA、CD19、CD22、CD123、CD38和ROR1。这些生物素标记的蛋白质能够与 CAR-T 细胞结合，并可通过流式细胞术进行检测，以验证 CAR-T 细胞是否能够识别和结合特定的肿瘤抗原。

CAR-T 细胞治疗已经展示出超越肿瘤治疗的潜在益处，例如治疗肝炎、HIV/AIDS、狼疮和关节炎等慢性炎症性疾病。此外，多家公司还在研究 CAR-T 细胞治疗器官移植排斥的潜力，以减少患者终身对免疫抑制剂的需求。

CAR-T 细胞治疗的前景十分光明，BPS Bioscience 将继续开发独特的细胞系和其他工具，以帮助研究人员创建、评估和增强 CAR-T 细胞，以改善人类健康。



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