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IDO/TDO 信号通路研究工具-BPS Bioscience

发布时间：2023-03-04 19:42 点击次数：

肿瘤细胞通过吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 和色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 途径抑制宿主的免疫反应从而促进恶性细胞的存活、生长、侵袭和转移。 IDO 酶和 IDO 相关酶在许多肿瘤中都很都有很高的活性，高活性的IDO 酶和 IDO 相关酶可直接防御 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤。 IDO 在众多抗原呈递细胞中也有较高的活性，这会导致免疫系统对肿瘤相关抗原的外周耐受。 参与该相关途径的关键酶包括 IDO1 酶、IDO2 酶、TDO 酶、色氨酸羟化酶 1 和 2（TPH1 酶和 TPH2 酶）。

IDO 和 TDO 抑制肿瘤免疫的机制涉及色氨酸 (Trp) 消耗和免疫抑制代谢物（如犬尿氨酸 (Kyn)）的合成。 Trp 是一种重要且必需的氨基酸，在细胞内具有多种功能。 肿瘤细胞表达的 IDO1、IDO2 或 TDO 催化 Kyn-Trp 降解途径的第一步和限速步骤。 两种 IDO 同功酶 IDO1 酶和 IDO2 酶通常参与氨基酸色氨酸的代谢分解。 IDO 酶的表达还直接激活抑制免疫反应的调节性 T 细胞，从而放大抑制作用。

下图展示了 IDO1 和 TDO 酶在癌细胞免疫逃逸中的作用。这两种酶可以催化色氨酸转化为犬尿氨酸。在肿瘤微环境中，色氨酸的耗竭和犬尿氨酸水平的增加共同导致T细胞中产生抑制信号，从而阻止其对癌细胞的杀伤作用。抑制 IDO1 和/或 TDO 催化的色氨酸代谢可以减少免疫微环境的抑制能力。


肿瘤免疫的两个主要免疫细胞——细胞毒性 T 细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞，对色氨酸（Trp）的耗竭非常敏感。Trp水平的下降会导致CTL和NK细胞的增殖和活化降低。此外，Trp代谢产物Kyn可诱导T细胞分化为FoxP3+调节性T细胞，从而进一步抑制宿主免疫系统。所有这些因素都有助于恶性细胞的生长、侵袭、转移和存活（见图1）。抑制IDO通路的药物，如NLG919和INCB02460，可以防止这种免疫抑制现象，并允许免疫细胞识别和对抗体内模型中的肿瘤细胞。目前，多种IDO和TDO抑制剂已进入临床试验阶段。

虽然IDO和TDO抑制剂应用前景广阔，但目前研究人员仍在探索其可能产生的脱靶效应。这是因为Trp不仅被IDO和TDO分解代谢，还参与了通过TPH1和TPH2酶最终合成血清素和多巴胺（两种重要的神经递质）的途径中的代谢。由于IDO、TDO、TPH1和TPH2酶共享Trp底物，药物开发人员需要测试IDO/TDO抑制剂对TPH1/2的交叉反应。事实上，有临床前证据表明抑制TPH酶也可以缓解免疫抑制。

下图展示了两个重要的色氨酸代谢途径以及其中的酶。其中，IDO1、IDO2和TDO抑制剂的应用可能会对TPH酶（TPH1和TPH2）产生非预期的影响。此外，IDO/TDO通路抑制剂的使用可能会通过TPH通路驱动色氨酸代谢。


目前的研究主要集中在鉴定和开发各种 Trp 分解代谢酶的抑制剂上。
  
 BPS Bioscience公司提供IDO1、IDO2和TDO稳定细胞系以及基于这些酶的细胞检测试剂盒，用于筛选IDO和TDO抑制剂。这些试剂盒易于使用，为研究人员提供了在细胞环境中筛选IDO和TDO抑制剂的工具。

上图展示了 BPS Bioscience 的 IDO1 和 TDO 基于细胞的检测试剂盒（BPS 目录 72031 和 72033）中，IDO1（左）和 TDO（右）活性的情况。每张图从左到右的条件为：仅培养基、未转染的HEK293细胞、IDO或TDO转染的HEK293细胞加上QuickDetect™补充剂、IDO或TDO转染的HEK293细胞加上QuickDetect™补充剂和指定的抑制剂。这些试剂盒易于使用，可以帮助研究人员在细胞环境中筛选 IDO 和 TDO 抑制剂。

如果您需要进行筛选实验，我们也提供免疫治疗筛选服务。除了IDO/TDO基于细胞的检测试剂盒外，BPS还提供IDO1、IDO2和TDO抑制剂筛选试剂盒及相关缓冲液和补充剂。BPS Bioscience的免疫治疗筛选服务可以让您在我们的生化测定中筛选众多靶标的抑制剂，包括IDO1、IDO2和TDO。

上图，通过使用INCB024360-B作为IDO1抑制剂，展示了BPS Bioscience的基于细胞的筛选和分析服务的能力，该服务使用IDO1基于细胞的检测试剂盒（BPS货号72031）。



References:
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