SARM1 在轴突退化和信号转导中的作用

01 背  景

在神经系统中，轴突的主要功能是让神经元能够进行远距离的神经通信。神经系统具有可塑性，为了适应神经系统损伤神经元能够作出了多样化的反应，其包括：损伤轴突的再生，修复失去的连接，产生新的轴突分支。对于神经系统而言，退化和清除失去与细胞体连接的远端轴突“残端”也至关重要。

神经元轴突断裂后，如果轴突无法再次连接，轴突远端残端在原始的链接中没有功能。但是，断裂的轴突可通过局部蛋白质合成、轴突内定位的线粒体（和其他细胞器）的能量供应以及局部胶质细胞的支持来维持其存在。

轴突残端由于缺乏从细胞体运输的新的细胞器或新表达的蛋白质最终会发生退化。但是，大多数轴突主要通过主动和调控的「自我破坏」途径进行退化，其类似于凋亡，但涉及不同的细胞机制。这种机制的一个关键组分是含有无菌 α TIR 结构域的蛋白质 SARM1，其酶活性导致中心电子载体 NAD+的丧失。这种酶活性对于 SARM1 促使轴突退化的能力至关重要。SARM1 也可以作为细胞内信号通路的调节因子，其可以通过多种方式与轴突的退化过程。

SARM1 在许多不同组织中广泛表达，在神经系统内，它在胶质细胞、免疫细胞和神经元中表达。在 SARM1 的轴突退化中的作用被发现之前， SARM1 作为 MAP（丝裂原活化激酶）激酶信号通路的上游调节因子的功能已被发现。在线虫 C. elegans 中，其同源物参与调节两个突触连接的嗅觉神经元之间的左右不对称细胞命运选择。这个选择由 SARM1 的同源物 TIR-1 下游的 MAP 激酶信号调控，而 ASK1（凋亡信号调节激酶）的激活和定位在突触需要 TIR-1 参与。SARM1 调控的 MAP 激酶信号通路的其他功能包括神经元细胞骨架和神经突起结构的调节，以及胶质细胞清除凋亡细胞。SARM1 和 ASK1 都调控 Toll 样受体（TLR）信号通路，并通过 JNK 促进 C. elegans 嗅觉神经元的「遗忘」。SARM1 的丧失还导致突触可塑性的损害和与孤独症样行为相关的酪氨酸结合蛋白神经元的丧失。

在轴突损伤后，SARM1 的多种信号功能被激活，活化后可将不同细胞类型对轴突损伤的多重反应联系在一起。首先，SARM1 在受伤神经元内发挥作用，调节轴突损伤的几个细胞自主反应。这包括 SARM1 在促进远端轴突残端的 Wallerian 退化中发挥功能。另一个细胞自主反应是坐骨神经损伤后轴突切断的 DRG 神经元触发细胞因子的产生和释放，这是通过 Jun N 末端激酶信号传导（MAP 激酶信号的一个分支）介导的。这将 SARM1 置于对神经损伤的重要炎症应答的上游，与疼痛和轴突再生的能力相关。与从细胞体分离的轴突退化不同，这种反应涉及基因表达的改变，因此涉及细胞体。最近，在断裂的 C. elegans 运动轴突中发现了 SARM1 调控的第三个细胞自主损伤反应，其中 SARM1 抑制了受伤轴突启动轴突再生的能力。这种反应需要 ASK1 激酶和 MAP 激酶信号的 p38 介导的分支。

SARM1在对轴突损伤的应答中的细胞自主和非细胞自主作用

每个方框表示SARM1所作用的细胞类型，文本颜色表示受SARM1功能影响的细胞类型（相同颜色表示细胞自主，不同颜色表示非自主）。SARM1在受伤神经元中的细胞自主作用显示为品红色。除了SARM1在促进远端残端退化方面的最为人们所熟知的作用外，SARM1还对受伤神经元的其他应答起着必要作用。这些应答包括依赖JNK和c-Jun的细胞因子释放，线虫C. elegans中神经元再生的能力，以及在青光眼模型中促进寡突胶质细胞死亡。SARM1还在未受损细胞中发挥作用，这些细胞参与对损伤的应答，包括未受损的“旁观者”神经元（深蓝色）和对损伤做出反应的免疫细胞（浅蓝色）。

SARM1 的活化会触发其他细胞的应答。例如，Wallerian 变性会导致轴突碎片的产生，有助于免疫应答的启动和招募。当 Wallerian 变性受到抑制时，周围神经系统的轴突再生受到损害。最近的研究还表明，在青光眼模型中，SARM1 的活化会导致邻近寡突胶质细胞的死亡，这可能是轴突退行性变的结果。

除了在受伤神经元中的作用，SARM1 调控的信号转导还在其他未受伤细胞中发挥作用，以调节对损伤的应答。例如，在果蝇中，SARM1 减慢了未受伤轴突的传输，并调节胶质细胞的吞噬能力。

SARM1 能将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）剪切为烟酰胺单核苷酸（NAM）和环（和非环）ADP 核糖（cADPR）。NAD+的消耗会导致细胞代谢的能量问题，因为 NAD 依赖的氧化反应和 ATP 合成会受到影响。在压力和疾病状态下，SARM1 是轴突退行的必需和负责因子，除此以外，SARM1 还是 "sarmoptosis" 的细胞死亡形式的执行者。SARM1 介导的神经元死亡可以由线粒体毒素和 Toll 样受体（TLR）信号触发。

SARM1 酶反应的产物可能促进退行或在细胞信号传导中发挥其他作用。cADPR 可以调节内质网 Ryanodine 受体和 TRPM2 钙通道的功能。这使得 cADPR 可以介导细胞内信号传导和钙离子内流，轴突退行的最后阶段伴随着细胞内钙离子增加。体外损伤的轴突的 Wallerian 退行中没有发现 cADPR 的作用，但 cADPR 在化疗诱导的周围神经病变模型中触发钙离子通量和退行的作用已得到证实。

除了 NAD+ 分解为 NAM 和 cADPR 之外，最近的研究还发现 SARM1 酶可以进行多个碱基交换反应。

SARM1与轴突损伤信号传导之间交织的关系

多个途径汇聚于SARM1，并且SARM1本身具有多种效应。在轴突损伤后，二亮氨酸激酶（DLK）启动了一个激酶级联反应，既促进了SARM1的活化，又促使NAD+生物合成酶NMNAT的降解。NMNAT的丧失进一步通过改变NAD+与其前体NMN的比例（二者都是SARM1的变构调节因子）促进了SARM1的活化。因此，SARM1的催化状态在很大程度上由NMNAT的功能进行调控，而NMNAT在轴突和神经元中是一个关键的保护因子。这种调控还使得在受损的轴突和缺乏NMNAT功能的细胞中，SARM1的活化产生了一个正反馈机制，因为一旦SARM1被活化，它可以通过降低NAD+水平来促进自身的进一步活化。在SARM1的下游，NAD+的丧失导致轴突崩解，可能与快速ATP丧失和灾难性代谢崩溃有关。SARM1的产物之一，环状ADP核糖（cADPR），在SARM1信号传导模型中越来越受重视。cADPR作用于多个钙通道，在轴突中通过Ca2+通量促进退化。还发现了该代谢物与SARM1的蛋白质信号传导活性之间的联系，该活性通过多个MAP激酶促进轴突再生（来自与细胞体相连的轴突段）、细胞因子表达、神经突触发育等。

由于不受控制的 SARM1 酶活性可能引发细胞退行，所以健康细胞中对 SARM1 的酶活性进行了严格的控制。SARM1 的催化结构域由多个 TIR 结构域的八聚环组成。在正常条件下，ARM 结构域包含一个 NAD+和 NMN 变构结合位点，其中 NAD+可以稳定（对于 NAD+）或抑制（对于 NMN）抑制性相互作用。这种变构调控为轴突退行和 SARM1 活化被 NAD+生物合成酶 NMNAT（NAM 腺苷酸转移酶）所抑制提供了解释。NMNAT 可以通过其酶活性调节 SARM1：它消耗 SARM1 的活化剂 NMN 产生 NAD+，从而抑制 SARM1。

NMNAT 酶是细胞至关重要的“存活”因子。神经元中的胞质型异构体 NMNAT2 的水平和定位受到严格调节。多种机制可调节 NMNAT 酶的稳定性、更新和/或定位，其中一些机制与轴突损伤相关的信号通路或信号通路相关。

和NMNAT类似，可能存在直接调控SARM1的其他机制。SARM1发生磷酸化刺激其NAD+裂解活性。SARM1的活化状态与相变相一致。这种相变和下游信号的活化可以在遗传条件下触发。

SARM1 的活化也发生在其他具有高翻译相关性的条件下，包括使用诱导神经病变的化疗药物和在青光眼炎症模型中由 TNF-α 触发的炎症反应。而抑制 SARM1 可以拯救轴突功能，减缓轴突退行和细胞死亡。在坏死程序性细胞死亡信号传导过程中，SARM1 的活化可能与其被 NAD+/NMN 调节的机制相重叠。

总之，多种机制可以控制 SARM1 的酶活性，但大部分都集中在 NMNAT 和轴突损伤引发的 MAP 激酶信号通路上。

轴突损伤会触发损伤神经元内的多个信号传导途径的激活，从而导致神经元死亡以及启动新的轴突生长等反应。二亮氨酸拉链激酶 DLK 和下游的 Jun N 末端激酶（JNK）的应激相关信号传导在轴突损伤后被激活。

轴突损伤信号传导与轴突退化机制之间存在紧密相互作用。首先， JNK 信号传导在远端断头退化的执行中发挥作用。JNK 的一个促退化作用是促进 NMNAT2 的降解。此外，所有3种JNK激酶亚型都能磷酸化 SARM1，而 SARM1 的磷酸化会激活其酶活性和随后的神经退化。虽然，JNK 信号传导在驱动 SARM1 激活中具有上游调节作用，但受损轴突中的 JNK 信号传导激活也可能在 SARM1 激活的下游触发。

SARM1 信号传导通过与其酶活性共同作用来驱动退化也是有可能的。JNK 信号传导与 SARM1 可能在反馈关系，JNK 信号传导可能激活 SARM1，导致轴突退化，而 SARM1 的激活又可能促使 JNK 信号传导的进一步激活。这种相互作用可能有助于加速轴突退化的发生，并且在 SARM1 激活后，它们可能通过彼此的信号来检测轴突退化的存在和进一步发展的可能性。

Axed 包含一个 BTB 结构域，本身没有已知的酶活性，和 dSarm 的突变体类似，缺乏 axed 的神经元无法经历 Wallrian 退化。Axed 可能在 SARM1 酶活性下游促进轴突退化。

WNK 激酶具有稳定轴突分支和调节神经突出生长期间的分支形成的作用。在轴突维持中，dWnk 促进 dNMNAT 活性，同时负调节 Axed 和 dSarm。

SARM1 NADase 酶是一个有吸引力的可成药靶点，可用于干预神经病变和多种神经退行性疾病。SARM1 的酶活性驱动轴突退行，并且调节影响发育、炎症和对轴突损伤的多种反应的信号通路。

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编译自：

1. Waller TJ and Collins CA (2022) Multifaceted roles of SARM1 in axon degeneration and signaling. Front. Cell. Neurosci. 16:958900. doi: 10.3389/fncel.2022.958900

2. https://bpsbioscience.com/nad-plus-nicotinamide-adenine-dinucleotide/